Vier Monate später erwacht Dean in seinem eigenen Grab. Sein Körper ist unversehrt, lediglich ein Handabdruck, der wie ein Brandmal aussieht, ziert seine Schulter. Castiel, ein Engel Gottes, befreite Dean aus der Hölle. Er verlangt von Dean, mithilfe von Sam Lilith aufzuhalten, welche versucht, die 66 Siegel zu brechen. Damit soll die Apokalypse ausgelöst werden, um Luzifer, besser bekannt als der Teufel, zu befreien.
Durch Rubys Hilfe ist Sam nun in der Lage, Dämonen aus den Körpern der besessenen Opfer auszutreiben, wobei die Betroffenen unversehrt bleiben. Schließlich treffen Sam und Dean auf Anna, die auf Grund ihrer Fähigkeit, die Engel zu hören, von Dämonen verfolgt wird. Es stellt sich heraus, dass Anna ein gefallener Engel ist und deshalb von den Dämonen und den Engeln, darunter Castiel, gejagt wird. Es kommt zum Kampf zwischen Dämonen, Engeln und Anna, wobei Dean, Sam und Ruby anwesend sind. In diesem holt sich Anna ihre „Gnade“ vom Engel Uriel zurück und wird wieder zum Engel.
Dean erzählt Sam, dass er in der Hölle, nachdem er gefoltert wurde, das Angebot des Dämonen Alastair annahm und selber Seelen folterte. Damit brach Dean das erste von 66 Siegeln, da, wenn ein rechtschaffener Mann in der Hölle Blut vergießt, der Legende zufolge das erste Siegel bricht, was es den Dämonen ermöglicht weitere zu brechen um Luzifer zu befreien. Lilith bricht immer mehr Siegel und die Winchester-Brüder und die Engel können nur vereinzelt einige vor dem Bruch retten. Uriel entpuppt sich als Verräter, der die Engel aus ihrer Besatzung tötet, weil er Luzifer aus der Hölle befreien möchte. Es kommt zum Kampf zwischen ihm und Castiel, Uriel wird jedoch im letzten Moment von Anna getötet.